KRAS是癌症中最常见的突变致癌基因之一，该基因编码一种小的、膜结合的GTPase，传递来自受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号，促进细胞增殖、分化或存活。在正常细胞中，KRAS起着分子开关的作用，在失活（与GDP结合）和激活（与GTP结合）之间循环。体细胞KRAS突变会减弱该蛋白的酶活性，导致GTP结合型、活跃的KRAS的积累、下游信号过度激活，从而导致失控的细胞增殖。

尽管KRAS突变经过了多年的广泛研究，但由于相应蛋白表面缺乏传统上可成药的口袋（pocket），因此，KRAS突变体仍然是一个具有挑战性的治疗靶点，至今无靶向KRAS的药物获批上市。

KRASp.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS12位的甘氨酸（glycine）突变为半胱氨酸（cysteine）。该突变存在于约13%的肺腺癌中，3%的结直肠癌中以及1%的其他实体瘤中。这一突变大大降低了KRAS固有的GTPase活性，使得GTP结合的激活型KRAS积累。

2013年，加州大学旧金山分校的化学生物学家KevanShokat在Nature杂志上首次报道了可共价选择性结合KRASG12C突变半胱氨酸的分子，为靶向KRAS的药物开发带来了新的希望。之后，经过进一步的优化，一批口服bioavailable的KRASG12C抑制剂问世。分别由Wellspring、Amgen和MiratiTherapeutics开发的ARS-1620/ARS-3248（JNJ-74699157）、AMG510和MRTX849在体外和体内均被证明能有效抑制KRASG12C活性。ARS-3248、AMG510（III期）和MRTX849均已在开展临床研究，且早期数据喜人。

尽管KRASG12C抑制剂的研发取得了前所未有的成功，但使用这类药物治疗后快速发展的适应性耐药以及MAPK信号的重新激活已经被报道。因此，一些团队也在尝试开发靶向KRASG12C的其它策略，来帮助释放通过靶向KRAS突变体来治疗癌症的全部潜力。

蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-TargetingChimeras，PROTACs)是一种新的有前景的药物类型，结构看起来像哑铃一样，通过一个连接器（linker）连接兴趣蛋白的配体以及E3泛素连接酶的招募配体。也就是说，PROTAC分子的一端与兴趣蛋白（即靶蛋白）结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，26S蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。

PROTACs技术最大的优势之一是能够使靶点从无成药性（undruggable）变成有成药性。大多数传统小分子药物或单抗需要结合酶或受体的活性位点来发挥作用，PROTACs可以通过任何角落、缝隙抓住靶蛋白。

7月8日，发表在ACSCentralScience上的一项研究中，由PROTACs技术先驱CraigM.Crews教授带领的研究小组 首次报道了first-in-class的内源性KRASG12C降解剂LC-2的开发 ，LC-2结合了前文中提到的MRTX849和VHLE3连接酶配体。

研究证实，LC-2可快速、持续地降解纯合和合突变细胞系中的KRASG12C，导致MAPK信号传导受到抑制，表明PROTACs介导的降解是衰减癌细胞中致癌KRAS水平和下游信号的一种可行策略。

在这项研究中，科学家们最先开发出了LC-1，但发现该分子仅能结合KRASG12C但不能有效降解这一致癌蛋白。LC-1一个主要的不利因素是其连接器（linker）内存在着较强的结构限制，无法满足需要的灵活性。因此，研究人员进行了进一步的优化，开发出了LC-2，这种新型分子能够结合KRASG12C并将其降解，实现了靶点的有效降解和癌细胞的抑制。

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