p53是人类癌症中最常见的突变基因之一，最初被认为是癌症发展的驱动因素，但后来发现它实际上是一个强大的肿瘤抑制因子，可以抑制初生癌细胞的生长。

当检测到DNA损伤时，p53信号会触发细胞周期延迟，使细胞有足够的时间修复损伤，或者在损伤过于严重时诱导细胞凋亡。

携带某些p53功能缺陷突变的人，在30岁时患癌症的几率达50%，70岁时患癌症的几率高达90%。

敲除p53基因的小鼠会很快出现肿瘤。

约50%的癌症中p53的两个等位基因都发生了突变。

因此，许多科学家认为p53是人类癌症中最重要的靶点之一，可以重新激活p53的肿瘤抑制能力的药物可能具有强大的抗癌活性。

p53-MDM2通路是很多研究团队努力的方向，希望通过靶向这条通路来重新激活p53。

MDM2是p53的关键负调节因子，在肿瘤中高表达，对肿瘤的发生和发展非常重要。

先前研究表明，MDM2不仅与p53结合，阻断其肿瘤抑制功能，而且MDM2本身还是一种E3连接酶，可以标记p53，使其被蛋白酶体降解。

由于大约50%的人类癌症中保留着野生型p53基因，只是其肿瘤抑制功能被MDM2等信号分子削弱，因此科学家们希望通过开发小分子抑制剂来阻断p53与MDM2之间的相互作用，使携带野生型p53的患者能够恢复p53的抑癌活性。

尽管有多个MDM2抑制剂进入临床试验，但到目前为止，还没有一种药物获得上市批准。

密歇根大学医学院的邹伟平教授团队认为，这种抗癌策略的开发遇到了许多挑战，原因之一是科学家们对p53-MDM2通路相关的肿瘤生物学知识非常有限，对p53-MDM2通路在肿瘤免疫学中的作用理解也很有限，比如p53-MDM2通路是否影响CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫仍然不清楚。

最近在《Nature Immunology》杂志上发表的一篇本文中，邹伟平教授及其合作者证实了MDM2在T细胞中的重要性。

该研究发现，尽管MDM2对癌细胞有益，但它也在帮助T细胞抗肿瘤方面发挥着重要作用。

T细胞中缺乏MDM2的小鼠显示出肿瘤进展加速，并且肿瘤浸润的CD8+T细胞的生存能力和功能下降。

研究表明，MDM2与c-Cbl竞争，影响c-Cbl与STAT5的结合，从而降低了c-Cbl介导的STAT5降解，增强了肿瘤浸润CD8+T细胞中STAT5的稳定性。

c-Cbl是一种E3连接酶，在小鼠细胞系和人类间充质基质细胞中，它可以介导STAT5的泛素化和降解。

STAT5是一种对调节T细胞功能和存活至关重要的蛋白。

考虑到MDM2可以避免T细胞中STAT5的降解，并且可以帮助T细胞介导的抗肿瘤免疫，科学家们推测，增强T细胞中MDM2蛋白的表达可能会触发T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而产生抗癌作用。

APG-115是一种针对携带功能性p53的肿瘤细胞的强效p53-MDM2相互作用小分子抑制剂。

为了研究APG-115是否会影响T细胞中MDM2的表达和功能，研究人员使用APG-115处理了人类和小鼠的T细胞。

结果发现，随着p53的诱导，MDM2蛋白的表达呈剂量依赖性增加。

根据MDM2的表达情况，在该研究中，科学家将APG-115称为MDM2增强剂而不是抑制剂。

这项研究显示了MDM2在T细胞中的重要性，并提出了通过增强T细胞中MDM2蛋白来触发T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的新策略。

这项研究还指出了目前p53-MDM2通路抗癌药物开发面临的挑战，以及对p53-MDM2通路的肿瘤生物学和免疫学研究的重要性。

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